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你知道吗,结直肠癌需求检测哪些基因?

2019-05-06 13:54:32医脉通
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中心提示:结直肠癌是我国最常见的消化体系恶性威廉希尔之一,据2019年我国威廉希尔中文网中心发布数据显现,结肠癌在我国恶性威廉希尔中发病率仅次于肺癌及胃癌,位列第3位,其逝世率居于第5位。


  结直肠癌是我国最常见的消化体系恶性威廉希尔之一,据2019年我国威廉希尔中文网中心发布数据显现,结肠癌在我国恶性威廉希尔中发病率仅次于肺癌胃癌,位列第3位,其逝世率居于第5位。

  结直肠癌的发作、开展、滋润、搬运是一系列分子基因参加、多进程调控的极端杂乱的机制,此进程常与细胞失控性增殖、逃脱凋亡有关,触及原癌基因激活(常见有为C-myc基因、Ras基因及EGFR等)、错配修复基因骤变(HMSHI、HLH1、PMS1、PMS2、GTBP)、抑癌基因失活(常见的有p53基因、DCC基因、APC基因等)以及一些危险润饰基因(如COX-2、CD44等)。

  依据CRYSTAL研讨,KRAS基因成为了断直肠癌患者抗EGFR靶向医治前有必要检测的首个分子符号物,自此敞开了断直肠癌依据分子亚型靶向医治的里程碑,随后BRAF、MSI/MMR、PIK3CA等基因丰厚了断肠癌的基因检测。

  在个别化医治广泛开展的今日,了解结直肠癌中基因骤变的散布,并结合患者临床一般状况进行剖析,在承受术后辅佐化疗的患者中评价相关基因的预后指导意义,关于研讨我国人群特有的基因频谱特征和挑选适合预后分子标志物都具有重要的参考价值。

  作者:因果


  一、RAS基因

  RAS骤变首要发作在KRAS第2号外显子的12、13密码子,在结直肠癌患者中KRAS第2号外显子的骤变率在40%左右,Sepulveda AR等归纳很多研讨发现其他的RAS骤变(包含KRAS3、4号外显子及NRAS的2、3、4外显子)的骤变率约为16.7%~23.4%。

  KRAS归于RAS基因宗族(HRAS,NRAS,KRAS)中的一员,编码GTP/CDP结合蛋白,其作为EGFR下流信号通路的重要效应分子,首要激活RAF-MAPK通路进行后续信号转导,参加细胞的成长调控,在抗细胞调亡,介导威廉希尔侵袭和搬运,乃至威廉希尔引起的新血管生成中起作用。

  结直肠癌中约32%~40%的患者存在KRAS基因骤变,存在KRAS骤变的患者中约85%~90%的骤变会集在第2号外显子的12、13密码子上,其他骤变中约5%发作在61密码子上,5%发作在146外显子上。结肠直肠癌中KRAS基因的骤变状况对靶向医治的挑选有着决定性的作用。

  CRYSTAL研讨

  CRYSTAL研讨将西妥昔单抗联合FOLFIRI计划化疗比照单纯化疗,成果发现KRAS骤变状况与医治反响率相关,在RAS野生型的患者中,联合组与单纯化疗组的ORR分别为66.3%和38.6%(P<0.01),中位PFS分别为11.4月和8.4月(P<0.01),中位OS分别为28.4月和20.2月(P<0.01)。

  而在RAS骤变型的患者中,西妥昔单抗的参加并未获得生计优势,联合组与单纯化疗组的ORR分别为31.7%和36.0%(P=0.4),中位PFS分别为7.4月和7.5月(P=0.47),中位OS分别为16.4月和17.7月(P=0.64)。

  新RAS骤变的患者亦是如此,西妥昔单抗的参加相同未获得生计获益,联合组与单纯化疗组的ORR分别为34.4%和35.5%(P=0.97),中位PFS分别为7.2月和6.9月(P=0.56),中位OS分别为18.2月和20.7月(P=0.50)。

  

  提示在RAS野生型的威廉希尔患者中,经过将西妥昔单抗添加到FOLFIRI计划中,ORR、PFS与OS均有显着获益。而呈现任一威廉希尔RAS基因骤变(KRAS外显子2+新RAS)患者中,给予西妥昔单抗添加到FOLFIRI计划不论在ORR,仍是在PFS和OS均无获益。

  TRICOLORE研讨

  TRICOLORE研讨比较了S-1+CPT-11+Bev(实验组)一线医治mCRC在PFS上不劣于乃至优于mFOLFOX6或CapeOX联合Bev(对照组)的Ⅲ期研讨。成果显现,实验组与对照组的中位PFS分别为14.0月和10.8月,67.6%的患者检测了RAS骤变状况,亚组剖析显现,对照组和实验组WT RAS(RAS野生型)中位PFS分别为11.6月和15.9月;两组MT RAS(RAS骤变型)中位PFS分别为9.3m和11.3m,详细见下表。

  FIRE-3、PRIME、PEAK研讨

  FIRE-3研讨运用西妥昔单抗+FOLFIRI比照贝伐珠单抗+FOLFIRI,PRIME研讨运用帕尼单抗+FOLFOX4比照FOLFOX4,PEAK研讨运用帕尼单抗+mFOLFOX6比照贝伐珠单抗+mFOLFOX6,三项研讨成果均标明相较于KRAS外显子2野生型患者,扩展RAS剖析后的RAS野生型患者的医医治效更好。依据RAS基因状况挑选的患者,并进行靶向用药计划的拟定,才干契合患者的最大利益,一起契合对靶向药物医治评价的新标准。

  二、BRAF基因

  RAF是RAS的下流基因,RAF激活对多种威廉希尔的发作、开展发作重要影响,RAF骤变以BRAF常见,BRAF是RAS-RAF-MAPK信号通路的重要基因,BRAF骤变常见于V600E位点,其在结肠癌的骤变率为2.5%~20%。

  BRAF骤变右半结肠更多见

  BRAF骤变的威廉希尔中文网患者中右半结肠癌占95%,在BRAF野生型的威廉希尔中文网患者中右半结肠癌患者占48%。研讨发现在右半结肠癌BRAF骤变率为18.4%~22.4%,左半结肠癌、直肠癌的骤变率分别为1.3%、7.8%。BRAF骤变与右半结肠癌相关,而且BRAF基因骤变和方位有显着的线性相关联络,跟着威廉希尔方位由升结肠移至直肠,BRAF的骤变率由40%降至不到2.3%。

  猜测EGFR医治作用

  Nicolantonio F等人对113例Cetuximab耐药的搬运性结肠癌患者进行了检测,发现对这两种药物耐受的患者,有30%~40%存在KRAS骤变,而野生型的KRAS患者中有14%发作BRAF V600E骤变。BRAF骤变者对这两种药存在耐药,且生计率较其它患者显着下降。但一项关于CRYSTAL和OPUS实验的meta剖析发现BRAF骤变好像不影响西妥昔单抗的作用,仅仅是一个重要的预后目标。

  猜测预后

  不管是前期仍是晚期搬运CRC,BRAF骤变状况都是较强的生计猜测要素,与KRAS基因骤变比较,BRAF基因骤变常见于没有发作远处搬运的结肠癌,以Ⅱ、Ⅲ期CRC患者多见,BRAF骤变型CRC的恶性程度高、淋巴结搬运率和部分晚期发作率高。与无骤变的结直肠癌比较,BRAF骤变型CRC患者的年纪偏大,女人居多,微卫星不安稳或许性大、安排等级高,淋巴结搬运率和部分晚期发作率高。

  术后辅佐医治后,BRAF骤变型CRC的无病生计期更短,复发后的总生计期更差。PETACC-3研讨检测了1404例Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者的BRAF和KRAS骤变,成果显现,BRAF骤变型患者的总生计劣于野生型患者。当依据微卫星不安稳分层后,这种差异愈加显着。

  PETACC8和N0147实验的汇总剖析提示WT组,BRAF骤变组的中位SAR分别为2.57,和1.0年,其间BRAF骤变组(HR:3.01-95%CI:2.32-3.93,P<0.0001),提示BRAF V600E是TTR,SAR和OS的独立猜测因子。在今后的临床实验辅佐实验中应将这些骤变归入为重要分层要素。

  评价Lynch归纳症

  Lynch归纳症的机制通常是胚系MMR的缺失,Sepulveda AR等报导BRAF V600骤变在胚系MMR缺失的患者中很少发作,但在具有体现得MMR缺失患者中被报导有高达3/4的患者具有BRAF V600E骤变。因而BRAF骤变可作为差异胚系与体现dMMR的手法,特别是MLH1缺失的状况下,进一步评价Lynch归纳症。

  三、MSI/MMR

  很多研讨标明,微卫星不安稳(MSI)是由错配修复(MMR)基因发作缺点引起的,当错配修复体系功用反常时,微卫星呈现的仿制过错得不到纠正并不断累积,使得微卫星序列长度或碱基组成发作改动。MSI-H的患者为dMMR,MSI-L和MSS的患者为pMMR。

  现在引荐用于检测微卫星不安稳的5个常用位点分别为BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250,2个位点不安稳则称为微卫星高度不安稳(MSI-H);l个位点不安稳称为微卫星低度不安稳(MSI-L);0个位点不安稳则称为微卫星安稳(MSS)。

  微卫星状况与结肠癌临床分期密切相关,在II期结直肠癌中,MSI-H/dMMR患者约占20%左右,在III期结直肠癌中约占12%,而在IV期中最少,约4%左右。

  微卫星状况在结肠癌中的预后作用

  从2000年Gryfe等发现Ⅰ~Ⅳ期的MSI-H结直肠癌患者比照MSS患者均具有显着的生计优势开端,尔后人们进行了一系列MS状况与结肠癌预后的相关研讨,大都研讨成果提示MSI对结肠癌的预后作用与临床分期密切相关。在II期结肠癌中,MSI-H/dMMR是预后杰出的标志已被绝大大都研讨所证明,根本达到一致;而关于III期结肠癌的预后价值尚存在争议;关于IV期结肠癌,因为MSI-H例数过少,因而相关成果不能阐明其是否具有预后价值。

  MS状况对结肠癌的预后作用,不只与临床分期相关,还与威廉希尔原发部位相关。N0147研讨成果显现在III期结肠癌中,近端结肠(盲肠、升结肠、横结肠),dMMR较pMMR有更好的DFS,但远端结肠(脾区、降结肠和乙状结肠)未见差异,反而或许更差,近端pMMR较远端结肠癌预后更差。PETACC-3研讨成果显现右半结肠癌MSI-H发作率是左半的5倍;不管左半仍是右半,MSI-H患者有更好的RFS;在右半肠癌中,MSI-H的患者OS好于MSI-L/MSS患者,而左半肠中无上述体现;关于II期左半结肠癌,MSI-H与MSI-L/MSS的RFS类似;而III期右半结肠癌,MSI-H的RFS显着好于MSI-L/MSS患者。

  微卫星状况在结肠癌辅佐化疗中作用猜测作用

  Ribic等研讨发现MSI-H的患者不能从单药5-FU的辅佐化疗中获益,5年生计率进步5%的患者不到1%;而MSI-L/MSS患者可显着进步生计,逝世危险下降28%。Jover等的研讨成果进一步支撑dMMR的II、III期结直肠癌患者不能从氟尿嘧啶的辅佐化疗中获益的定论,多要素剖析显现,MMR状况是氟尿嘧啶单药术后辅佐化作用果的独立影响要素。

  因而NCCN攻略引荐既往患有直肠癌或结肠癌的一切个别都应进行MMR或MSI检测、II期MSI-H患者预后较好,而且不能从5-FU辅佐医治中获益、关于II期结肠癌是否需求辅佐化疗,在做临床决议计划时需求考量的另一个重要信息便是微卫星不安稳性(MSI)。而我国2018版CSCO攻略相同主张如为dMMR(错配修复缺点)或MSI-H(微卫星不安稳),不引荐氟尿嘧啶类药物的单药辅佐化疗。

  四、PIK3CA/PIK3CB

  磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是PI3K/AKT信号通路中的要害分子,PIK3CA/PIK3CB为PI3K的亚单位,研讨标明其表达反常导致PI3K/AKT细胞信号通路的反常,在结直肠癌的发作开展中有重要的作用,其还与MDR1、MRP1介导的多药耐药存在密切联络。

  猜测西妥昔单抗作用

  有多项临床回忆性研讨证明PIK3CA基因骤变状况与西妥昔单抗的作用密切相关,PIK3CA基因骤变的患者,西妥昔单抗作用低,反之作用高,但PI3KCA在西妥昔单抗靶向医治大肠癌中的详细调控机制尚不清楚。

  评价预后

  2014年Kishiki T等发现在KRAS野生型的结直肠癌患者中,带着PIK3CA骤变的患者疾病操控率较低,PFS较野生型患者短(HR:2.2;95%CI:1.07~3.86;P<0.01),OS也较野生型短(HR:2.16;95%CI:0.84~4.29;P<0.05)。别的一项宣布在J Cancer Res Clin Oncol对839名承受抗EGFR医治的mCRC患者的Meta剖析研讨发现,带着PIK3CA骤变的患者PFS更短。

  因而PIK3CA与大肠癌发作开展及多药耐药性具有密切联络,其高表达不只会导致传统化疗耐药,而且与EGFR靶向医治密切相关。其高表但仍有许多难题有待战胜,特别是针对PIK3CA、PIK3CB骤变、耐药等机制的研讨,澄清这些将有助于咱们构成新办法去进步其临床作用。

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